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爭議多年 美國讓生物仿製藥上市「於法有據

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發表於 2011-5-2 21:09:42 | 顯示全部樓層 |閱讀模式
多年來,對於醫藥用生物性產品(biological products)的仿製品(以下簡稱生物仿製藥*)應如何申請上市與管理的爭議及討論,一直困擾著各國的醫藥主管機關,也受到全球藥廠的高度重視。

原因無他,化學藥品以往採用的新藥開發公式不再是萬靈丹,而老年化議題以結構性幅度衝擊先進國家的醫療保健制度的同時,生技藥物被視為是因應這些棘手問題的良方。

美國國會在2010年通過BPCIA

相較於歐盟早於2004年修法,將生物仿製藥正式納入規範,至今已累積十餘例相關的審查經驗,反觀美國的立法規範動作則遲遲未能獲得共識,主要爭議點在於究竟是否需要及如何給予生物仿製藥額外的誘因。

在歷經多年討論與立法推動後,美國國會終於在2010年通過「2009年生物性產品價格競爭與創新法」(Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009, BPCIA),並在同年3月23日,由歐巴馬總統簽署生效。

這項新法不僅攸關生物仿製藥的上市與市場競爭,同時,也是美國最大的健康醫療改革計畫的重要工具。

基本上,BPCIA的設計概念與所使用的誘因工具,與美國針對化學學名藥的管理法律-1984年,藥品價格競爭及專利期限回復法(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984, Hatch-Waxman Act (HWA))類似。

這些誘因工具包括:建立橘皮書,揭露與藥品有關的專利、簡化學名藥上市機制、提供資料專屬保護,以確保新藥研發與鼓勵學名藥加入競爭的誘因,以及獨特的學名藥上市前專利權利的爭議處理機制。

具高度生物相似性
可申請簡化上市程序?

BPCIA修正公共健康服務法,新增的第351(k)內容與前述HWA的四大機制類似,並根據生物仿製藥的特性而有所調整,其重點如下:

首先,某生物性產品若能證明其與特定已取得美國FDA核准的生物性產品—參考的生物性產品(reference product)之間,具有高度的生物相似性(biosimilar, biosimilarity)或可替代性(interchangeable, interchangeability),則為其所參考的生物性產品之生物仿製藥,可依簡化程序申請上市。

所謂生物相似性(biosimilar, biosimilarity)指申請上市的生物仿製藥與其參考的生物性產品間具有高度相似,並可忽略其臨床上非活性成分的少許相異之處;或就安全性(safety)、純度(purity)、效能(potency)等方面,兩項產品在臨床上並無實質意義的差異。

所謂可替代性(interchangeable; interchangeability)係指,生物仿製藥不但具有生物相似性,其用於任一病患後之臨床試驗結果資料,亦證明與其參考的生物性產品相同,而在病患多次服用後,就安全性或有效性面的風險考量,換成生物仿製藥的風險,不會比維持使用原參考的生物性產品的風險來得更高。

被認定符合可替代性者,該生物仿製藥的( 活性成分)(active ingredient) 就會被認為與其參考的生物性產品一樣,從而兩者之間具有可替代,可由藥師直接開藥。

設置生物仿製藥上市前
專利權利爭議處理程序

其次,為鼓勵生物仿製藥儘速加入市場競爭,與及持續給予生物性產品研發上的誘因,BPCIA援用HWA創設的專屬保護機制,並加以調整。

針對創新生物性產品(即日後生物仿製藥上市時將被據以參考的生物性產品),適用4-12-6標準的專屬保護(exclusivity):生物仿製藥的上市,可以在參考的生物性產品取得首次上市核准的4年後提出,但最快必須等到12年的期間過後,FDA才能核准生物仿製藥上市。

如果原開發藥廠繼續進行試驗,並通過兒童用藥或孤兒用藥的認定,可例外再享有6個月的專屬保護。

另外,針對第一個提出生物仿製藥上市申請,並符合可替代性(interchangeable)而通過FDA核准者,廠商可享有一年的市場獨家銷售權,該期限自生物仿製藥首次進行商業化販售或FDA核准18個月後之日起算。僅符合生物相似性而通過上市者,則無此優惠。

為處理因生物仿製藥上市可能涉及的專利爭議,BPICA也參考HWA設置上市前專利權利爭議的處理程序。

生物仿製藥上市申請者及原開發藥廠
資訊交換處理時程約為200天

然而,與HWA不同的是,BPPICA並未要求FDA對於生物仿製藥建立類似「橘皮書」的公開資訊,而是採用競爭者之間的資訊分享、資訊交換機制。

亦即要求FDA在正式收到生物仿製藥上市申請案後,生物仿製藥上市申請者及原開發藥廠(通常是專利及生物性產品的藥證持有人)應即展開有關該生物性產品所涉及專利、專利的權利狀態,以及授權等事項進行交涉。

BPICA對於此段專利權利的資訊交換處理時程,訂有詳細的規定,根據法條規定的時限,此段資訊交換期約為200天。

若在資訊交換期間,無法私下解決彼此間的專利爭議,則雙方將進入循司法途徑解決的協商期,BPICA就此相關條文時限與程序規定,概以督促雙方儘速解決爭議為旨。

與HWA不同的是,提起訴訟並不會產生中止FDA審核生物仿製藥的法律效果;取而代之,生物仿製藥的上市申請人在決定首次銷售前的180日,應向原開發藥廠發出即將上市銷售的通知(notice of commercial marketing)。

原開發藥廠則有權向法院申請核發暫時性禁制令(preliminary injunction),禁止生物仿製藥的製造或販售,直到專利的爭議被法院釐清。

FDA成立BIC
負責執行規劃事宜

為了對這項新產品類別進行上市把關及後續管理,FDA在本法通過後成立的工作小組—生物相似性產品執行委員會(Biosimilar Implementation Committee , BIC),負責規劃與本法執行有關的事宜(包括:審查、預算規劃、政策研擬、資源評估及衡量等)。

此外,FDA也在去年底召開為期兩天的公聽會,目的是希望向廣大的利害關係人蒐集與本法執行有關的資料。

公聽會中,最被各界關切的五大問題包括:針對生物相似性應提出的臨床前與臨床試驗資料的類型、數量與規模;關於可替代性標準如何認定;針對生物仿製藥,建立一套非專有名稱(nonproprietary name)的必要性等。

另外,鑑於生技及製藥產業將研發部門移到海外,已成為藥廠營運規劃的趨勢,FDA是否可以接受使用在國外進行的臨床試驗資料,據以申請生物仿製藥的上市,以及若使用在國外進行的臨床試驗資料,申請生物仿製藥上市,有什麼特別的要求?也成為業界關注的焦點。

生物仿製藥的開發及法規成本
不如想像中低

生物仿製藥是國內生技界評估可投入的重點之一,如今美歐主要市場的管理規範均已趨於明朗。

單從有關臨床試驗的要求以及更長時間的專屬保護規定,以及生物仿製藥在上市前,可能面對的訴訟大戰即可發現,兩地主管機關目前仍採取傾向審慎、保守的態度,生物仿製藥的開發及法規成本可能不如想像中低,我國業者進行相關投資前應審慎評估。


資料來源:

1.http://www.fda.gov/Drugs/NewsEvents/ucm221688.htm (Last Visit: 2011/2/18)
2.http://www.mondaq.com/unitedstates/article.asp?article_id=122370 (Last Visit: 2011/2/18)
3.BPICA的條文內容可至以下網頁查詢:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/UCM216146.pdf (Last Visit: 2011/2/18)
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